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Stephane BANCEL, CEO di Moderna: “Idea folle: e se l’MRNA fosse un farmaco? L’MRNA è un farmaco. Perchè no?” (2013)

John Cooper

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E se l’mRNA potesse essere un farmaco ed il corpo potesse produrre le proprie proteine ​​mancanti su richiesta?

E’ quello che si chiede, con una domanda retorica, il CEO di Moderna Stephane BANCEL in una delle conferenze TED avvenuta nel 2013.

“Abbiamo molto in comune, più di quanto pensi, 22.000 geni, che sarebbero tre miliardi di informazioni genetiche.

Ma un errore, un errore su tre miliardi, può cambiarti la vita, può essere fatale. Ad esempio, se sei sfortunato e se hai un errore sul gene UGT1A1 sul cromosoma 2, ha la Crigler-Najjar, una malattia mortale. Fondamentalmente, non sei in grado di elaborare i tuoi globuli rossi. Non c’è un trattamento. L’unica cosa che i medici hanno scoperto per salvare le persone che hanno questa malattia, è di metterle 12 ore al giorno in una fototerapia.

12 ore al giorno! E quando questo piccoletto avrà 18 anni morirà perché il suo corpo sarà troppo grande, la fototerapia non funzionerà più. È solo una delle oltre 6.000 malattie rare. 6.000 malattie rare! e il numero sta aumentando. E a proposito, il cancro è anche una malattia del genoma. Quindi è importante.

Abbiamo molto in comune. Quindi lasciami forse dedicare qualche minuto, inquadrando e guidandoti attraverso le basi della biologia molecolare, la cellula umana, l’unità di base della biologia. Il tuo corpo ha bisogno di proteine. Tonnellate di proteine ​​per sopravvivere, per funzionare, come l’insulina, gli ormoni della crescita e migliaia di altre.

Quindi quando il tuo corpo ha bisogno di una proteina, cosa fa? Fondamentalmente utilizza le informazioni dei geni nel tuo DNA. E per non danneggiare il tuo DNA, fa una piccola copia solo di ciò di cui ha bisogno, solo del gene di cui ha bisogno. E la copia è realizzata in quello che viene chiamato RNA messaggero. L’mRNA entra nelle vostre cellule, in una piccola macchina chiamata ribosoma, e produce una proteina. Quindi, se vuoi pensare all’insulina, il modo in cui funziona è che il messaggio di insulina arriva dal tuo DNA, crea un RNA messaggero di copia, e il ribosoma fa una proteina, e Voilà !, hai appena creato l’insulina.

Sulla base di queste scoperte, 40 anni fa è iniziata l’industria delle biotecnologie. Pensa a Genentec, Amgen. E quello che hanno fatto è stato produrre quelle proteine ​​nel lievito o in colture batteriche, negli stabilimenti, poi le hanno messe in una siringa per iniettarle ai pazienti. E hai ottenuto la prima insulina umana, l’ormone della crescita umano e così via. Quindi è stata una rivoluzione fantastica.

Poi gli scienziati hanno continuato a spingersi al limite e si sono chiesti: “E se potessimo mettere del DNA all’interno del corpo del paziente, e quelle informazioni che mancano potrebbero produrre la proteina da sè?” Ed è qui che è iniziata la terapia genica

L’unico problema è che siamo a 40 anni da quelle prime scoperte, quei primi prodotti biotech; ma è poi avvenuto qualcosa? 6.000 malattie rare e il numero aumenta ogni settimana. Man mano che comprendiamo sempre di più la biologia, esiste un solo prodotto di terapia genica approvato per i pazienti. Uno! Ci sono solo 20 prodotti ricombinanti approvati per pazienti con malattie rare, ma 6.000 malattie rare. È sufficiente?

Così pochi di noi, un paio di anni fa, a Cambridge, nel Massachusetts, hanno pensato alla seguente folle idea: “E se l’mRNA potesse essere un farmaco?” E il motivo per cui le persone non hanno sviluppato farmaci per mRNA in passato, – perché da quello che ti ho spiegato è abbastanza ovvio, gli mRNA sono farmaci, perché no? – è a causa di queste due cose:

la prima è che l’mRNA crea una risposta immunitaria. Perché? Perché un virus è composto da mRNA, come l’influenza. Quindi se iniettiamo mRNA in un paziente, cosa succede? Il tuo corpo pensa che tu abbia appena preso l’influenza. E non è molto buono per un farmaco. Perché sai, tutti i sintomi dell’influenza non sono molto belli.

L’altro motivo è che si pensava che l’mRNA fosse molto instabile. questione di minuti, in organismi vivi, e non credo che un farmaco che devi iniettarti da ogni paio di minuti sarebbe un buon farmaco. Quindi questi due motivi sono davvero le basi del perché non abbiamo mai prodotto farmaci a base di mRNA prima. Ma ci siamo chiesti: ‘e se…?’ Abbiamo lavorato duramente per due anni e siamo felici di annunciare che abbiamo trovato un modo.

Abbiamo un modo per superare queste due barriere, e quello che facciamo ora, è che abbiamo creato farmaci a mRNA. Allora come lo facciamo? Produciamo mRNA in un reattore, in uno stabilimento, lo mettiamo in una siringa e poi lo iniettiamo negli animali, nei pazienti più in là, nel grasso della pancia o nella coscia. Tu inietti l’mRNA e cosa succede poi? All’interno della cellula, le piccole cose in grigio, i ribosomi, leggono l’mRNA che abbiamo appena iniettato. Leggono il tuo mRNA tutto il giorno. Trilioni di volte al giorno leggono il tuo mRNA.

 E così, quello che fanno è che leggono l’mRNA che abbiamo appena iniettato e producono la proteina che diciamo al tuo corpo di produrre. Su richiesta.

Pensa all’insulina. E il bello è che ci sono due cose che inizialmente non ci aspettavamo di poter fare con questa tecnologia. Due cose incredibili. Il primo è che possiamo produrre proteine ​​secretorie. Ancora una volta, pensa all’insulina, pensa all’ormone della crescita. Questo è stato coltivato dall’industria biotecnologica ma, ancora una volta, non sono stati realizzati molti prodotti. Hai nel tuo corpo circa 4.000 proteine ​​secretorie. Si tratta di meno della metà dei prodotti realizzati dall’intera industria biotecnologica negli ultimi 40 anni. Quindi ci sono ancora molti farmaci necessari ai pazienti.

E così, inietti l’mRNA, per l’insulina – è prodotto in questa cellula, e poi, diciamo alla cellula come secernere la proteina all’interno del globulo e per andare nel posto giusto del tuo corpo. Imitiamo solo ciò che fa il tuo corpo quando non sei malato. Ma il grande “bingo” è a destra (sullo schermo), dove iniettiamo l’mRNA. I ribosomi, producono la proteina, ma siamo in grado di dire alla cellula “Non secernere al di fuori di te stessa”, quindi la proteina è mantenuta dentro, è intrappolata all’interno della cellula; il che significa che possiamo produrre proteine ​​intracellulari, che sono la maggior parte delle proteine ​​che hai nel tuo corpo. E oggi non c’è modo di farlo con la tecnologie disponibili, delle grandi aziende farmaceutiche e delle aziende biotecnologiche per produrre proteine ​​intracellulari, quelle proteine ​​necessarie al funzionamento del tuo corpo.

Quello di cui vi ho appena parlato all’inizio, la malattia di Crigler-Najjar e il gene con quell’unico errore, UGT1A1, beh, oggi siamo in grado negli animali di produrre quell’mRNA per UGT1A1, iniettarlo e far si che la proteina rimanga intrappolata all’interno della cellula, dove deve essere, in modo che la malattia non si diffonda. Questa è davvero la grande svolta e, di nuovo, se pensi che il tuo corpo ha 22.000 proteine, solo 4.000 secretorie. La maggior parte delle proteine ​​di cui hai bisogno per essere sano, per vivere, sono intracellulari. Totalmente irrealizzabili come farmaco con qualsiasi tecnologia oggi disponibile. Questa è la grande svolta.

Quindi lascia che ti guidi attraverso un esempio di un’applicazione che è stata testata negli ultimi 40 anni in molte aziende e che ha sempre fallito: il modo in cui fai ricrescere il cuore dopo un infarto. Il dottor Ken Chien, uno dei cofondatori accademici di Moderna e professore a Karolinska in Svezia, ha passato la vita a studiare i cuori – è un cardiologo – e mi ha insegnato che nel cuore di tutti ci sono delle cellule staminali fino al giorno in cui moriremo.  Per tutta la vita, hai cellule staminali che dormono sul tessuto cardiaco.

E quello che Ken mi ha insegnato è che c’è una proteina nel corpo, chiamata VEGF-A, e che se invii quella proteina alla cellula staminale, questa le dirà: “Torna a lavorare per creare più tessuto cardiaco”. E così, quello che Ken ha fatto, quattro anni fa, è stato tentare di creare un farmaco con proteine ​​ricombinanti, la tecnologia utilizzata dall’industria biotecnologica. Ha prodotto la proteina per il VEGF-A, in e-coli, in un reattore in uno stabilimento, e l’ha iniettata in un cuore dopo un infarto. Il problema è che quando lo inietti, entra nella circolazione sanguigna e va troppo velocemente. Per avere abbastanza VEGF-A, per il risveglio delle cellule staminali, per creare un nuovo tessuto cardiaco, è necessaria una dose elevata.

Il problema con questo, mentre il sangue circola nel tuo corpo, è che ha un sacco di effetti collaterali, quindi il farmaco ha fallito nei test. E 10 anni dopo, quando è stata scoperta la terapia genica, Ken è tornato sulla questione dicendo: “Proverò la terapia genica per la mia applicazione del VEGF-A”. 

E il problema con la terapia genica è che una volta iniettata, non puoi fermarla.

 Continua a produrre VEGF tutto il tempo, e nemmeno questo va bene. Quando Ken ha visto quella tecnologia, l’mRNA, ha detto: “Questo è esattamente quello che stavo cercando negli ultimi 30 anni!” E l’ha provato.

E la prima volta che l’ha provato, ha ottenuto questi risultati. Proverò a guidarti. Quindi questo è fondamentalmente un anno di lavoro ed il suo tasso di sopravvivenza, negli animali. Diversi gruppi di animali che hanno un attacco di cuore. Quindi la linea blu indica gli animali che non ricevono cure. Ricevono solo un’iniezione d’acqua, un placebo.

Puoi vedere il tasso di sopravvivenza. Solo il 15% degli animali sopravvive ancora un anno dopo l’attacco di cuore. In verde, hai la terapia genica. Non così buono come farmaco, uccide l’animale più velocemente che se non gli dai nulla. Perché continua a produrre VEGF, e tutto il corpo impazzisce perché non dovrebbe essere così.

E sulla linea rossa, quello che vedi è una dose. Un’iniezione di mRNA VEGF nelle prime 48 ore dall’infarto. Una dose. Non giornaliera, non velocemente, una dose. E ciò che questa dose fa per 48 ore è che produrrà molto VEGF, mentre invierà un segnale molto forte alla cellula staminale del tuo cuore, dicendo: “Crea tessuto cardiaco”, e poi se ne va.

L’mRNA si degrada, dopo 48 ore è sparito, ma il VEGF è presente ed ha istruito la cellula staminale a far ricrescere il tuo cuore. E come si dice, un’immagine è meglio di ogni altra cosa, quindi quello che vedi qui è una sezione di un cuore dopo un anno. Nell’immagine in alto, quello che vedi è un animale non trattato. Ha appena ricevuto un’iniezione d’acqua. E quello che vedi qui è tessuto cicatriziale.

È lì che è avvenuto l’attacco di cuore. E a causa del tessuto rovinato, il cuore non può più pompare. Ecco perché i pazienti, o gli animali, dopo un anno, la maggior parte di loro sono morti, muoiono di insufficienza cardiaca. Il cuore non può più pompare perché è una grossa cicatrice. Guarda questa immagine.

Una dose di VEGF mRNA dopo un attacco di cuore. La cellula staminale del tuo cuore ricresce lentamente. Questo è il potere di questa tecnologia. Quindi, una volta che abbiamo una tecnologia come questa, siamo stati paranoici per tutto il tempo: “Come facciamo a non rovinare tutto questo?” Quando capisci di avere una tecnologia che può cambiare la società e avere un impatto su così tanti milioni di vite, come costruisci quell’azienda? Perché se guardi alla storia delle aziende biotecnologiche, molte sono morte. Perché? Perché è dura! Meno dell’1% dei farmaci avviati dalle aziende biotecnologiche arriva sul mercato.

Costa una dannata fortuna ed è complicato. Quindi quello che ci siamo detti, quando abbiamo iniziato, è stato: “Come lo facciamo? “Come facciamo a non rovinare questa incredibile tecnologia in modo da portarla ai pazienti che soffrono?” E quello che ci siamo detti è stato: “Pensiamoci come se stessimo scalando l’Everest per la prima volta”. Come quei primi uomini, quando hanno guardato quella montagna; Come si sale? Non esiste una mappa! Andiamo a destra? A sinistra? Ogni volta che hai bisogno di chiedertelo e devi essere molto premuroso. Questo è quello che abbiamo fatto quando abbiamo avviato Moderna.

Per prima cosa abbiamo scelto di avere un solo investitore. La maggior parte delle aziende biotecnologiche ha più investitori, per dividere il rischio, ne abbiamo voluto solo uno perché volevamo concentrarci sulla costruzione dell’azienda, non sulle persone che lottano per quanti soldi avrebbero fatto. La maggior parte delle aziende biotecnologiche lavora su topi e ratti. Sono simpatici e carini, ma topi e ratti, se avesse funzionato, si sarebbe saputo, il cancro sarebbe stato curato 10 anni fa perché possiamo curare il cancro nei topi. Oggi non possiamo curare il cancro nelle persone per molti tipi di cancro.

Quindi siamo andati direttamente con le scimmie. Perché? Perché le scimmie sono gli animali più vicini agli umani. Siamo andati direttamente con le scimmie. Molto atipico. Costa una dannata fortuna. Quindi, abbiamo deciso di rimanere nascosti. La maggior parte delle aziende biotecnologiche quando fanno una grande scoperta scientifica l’ha pubblicizzano su giornali e così via, ed abbiamo detto: “Dobbiamo rimanere concentrati sulla scienza, questa è un’idea troppo grande per farla decadere”. Quindi per 18 mesi, nessun sito web. Nessun comunicato stampa, niente di niente. Concentrati solo sulla scienza.

Far funzionare questa scienza. Poi abbiamo assunto le persone migliori. E ci siamo sempre concentrati sulla clinica. L’unica cosa di cui siamo entusiasti, il motivo per cui dopo una breve notte di sonno ci alziamo e riprendiamo, è perché stiamo pensando alla clinica, stiamo pensando ai pazienti e ai farmaci che possiamo sviluppare. Siamo una squadra al Moderna, ci sentiamo molto fortunati.

Riteniamo che questa sia, molto probabilmente, l’unica volta nella nostra vita in cui abbiamo la possibilità di cambiare davvero il mondo. Ci stiamo lavorando molto duramente, ne siamo appassionati e speriamo davvero che entro un anno o due saremo in clinica con farmaci meravigliosi per aiutare i pazienti. Quindi pensaci. 

E se l’mRNA potesse essere un farmaco?

 Grazie.”

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