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Pubblicato il 8 Agosto 2020

Componenti della tecnologia mRNA “potrebbero portare a eventi avversi significativi in ​​uno o più dei nostri studi clinici”, afferma Moderna

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Sommario:

  • I vaccini a mRNA sottoposti a studi clinici Covid-19, compreso il vaccino Moderna, si basano su un “sistema di trasporto” basato su nanoparticelle contenenti una sostanza chimica sintetica chiamata polietilenglicole (PEG).
  • L’uso del PEG nei farmaci e nei vaccini è sempre più controverso a causa dell’incidenza ben documentata di reazioni immunitarie avverse correlate al PEG, inclusa l’anafilassi pericolosa per la vita.
  • Circa sette americani su dieci potrebbero già essere sensibilizzati al PEG, il che potrebbe comportare una ridotta efficacia del vaccino ed un aumento degli effetti collaterali negativi.
  • Se un vaccino mRNA contenente PEG per Covid-19 ottiene l’approvazione della FDA, l’aumento dell’esposizione al PEG sarà senza precedenti e potenzialmente disastroso.
  • I documenti e le pubblicazioni di Moderna indicano che l’azienda è ben consapevole dei rischi per la sicurezza associati al PEG e ad altri aspetti della sua tecnologia mRNA, ma è più interessata ai suoi profitti.

Una dozzina di vaccini Covid-19 sono in fase di sperimentazione clinica, guidando un campo affollato che ora conta circa 170 candidati. Molti dei contendenti statunitensi – Moderna, Pfizer / BioNTech e Arcturus Therapeutics – stanno impiegando una tecnologia mai approvata prima dell’RNA messaggero (mRNA), un approccio sperimentale progettato per trasformare le cellule del corpo in fabbriche di proteine ​​virali .

Una sfida tecnica chiave è quello di ottenere i vaccini ingombranti RNA ‘payload’ nelle cellule intatte, senza che si rompano prima di arrivare a destinazione. In altre parole, i vaccini a mRNA non funzioneranno senza un meccanismo di rilascio integrato che consenta al mRNA di farsi strada nel citoplasma di una cellula. La soluzione scelta è quella di utilizzare “sistemi di trasporto” biotecnologici alla moda che coinvolgono nanoparticelle lipidiche (LNP). Gli LNP “ incapsulano i costrutti di mRNA li proteggono dalla degradazione e promuovono l’assorbimento cellulare ”e, inoltre, stimolano il sistema immunitario (una proprietà che gli scienziati del vaccino descrivono facilmente come” proprietà adiuvanti intrinseche “degli LNP). Le formulazioni LNP nei tre vaccini Covid-19 sono anche “PEGilate”, il che significa che le nanoparticelle del vaccino sono rivestite con un polimero sintetico, non degradabile e sempre più controverso chiamato polietilenglicole (PEG)…. Moderna ha riconosciuto il potenziale per i suoi LNP proprietari – e PEG – di produrre “effetti collaterali sistemici” …

Nel prospetto aziendale a sostegno del lancio in borsa di Moderna alla fine del 2018 (un’offerta pubblica iniziale che ha stabilito un record per il settore delle biotecnologie), la società è stata sincera sul fatto che il suo approccio tecnico presenta numerosi rischi. In particolare, Moderna ha riconosciuto il potenziale per i suoi LNP proprietari – e PEG – di produrre “effetti collaterali sistemici”, in particolare data la documentazione della letteratura scientifica di questi tipi di effetti collaterali per altri LNP. Nei commenti generalmente non visti dal pubblico, Moderna ha dichiarato (p. 33):

[T] non ci può essere alcuna garanzia che i nostri LNP non avranno effetti indesiderati. I nostri LNP potrebbero contribuire, in tutto o in parte, a uno o più dei seguenti: reazioni immunitarie , reazioni infusionalireazioni a complemento , reazioni da opsonazione , reazioni di anticorpi. . . o reazioni al PEG da alcuni lipidi o PEG altrimenti associati con l’LNP. Alcuni aspetti dei nostri farmaci sperimentali possono indurre reazioni immunitarie dall’mRNA o dal lipide, nonché reazioni avverse all’interno delle vie epatiche o degradazione dell’mRNA o dell’LNP, ognuno dei quali potrebbe portare a eventi avversi significativi in ​​uno o più dei nostri studi clinici. prove .

Lungi dall’esprimere preoccupazione per il benessere dei partecipanti alla sperimentazione clinica, quella sezione del prospetto concludeva che uno qualsiasi di questi problemi “potrebbe danneggiare materialmente le attività, le condizioni finanziarie e le prospettive [dell’azienda]”.Gli investigatori che una volta presumevano che il polimero fosse in gran parte inerte ora stanno mettendo in dubbio la sua biocompatibilità e avvertono di … risposte immunitarie avverse che includono anafilassi potenzialmente letale sottodiagnosticata …

PEG “furtivo”

Il PEG è ampiamente utilizzato in farmaci, prodotti per la cura personale, lubrificanti, gel (come gel per ultrasuoni), additivi alimentari e altro ancora. Ad esempio, il PEG è un noto ingrediente del controverso lassativo Bayer MiraLAX, un farmaco usato per la stitichezza e per preparare le persone alla colonscopia. Molti genitori di bambini cronicamente costipati hanno accusato MiraLAX di provocare gravi sintomi neuropsichiatrici nella loro prole, inclusi sbalzi d’umore, rabbia, fobie e paranoia.

Le industrie biofarmaceutiche e dei vaccini apprezzano il PEG per la sua capacità di dotare le nanoparticelle di proprietà invisibili , che consentono alle particelle di eludere il rilevamento da parte del sistema immunitario e porre fine alle normali difese del corpo. Negli ultimi anni, tuttavia, il PEG è stato oggetto di un controllo sempre maggiore . Gli investigatori che una volta presumevano che il polimero fosse in gran parte “inerte” ora stanno mettendo in dubbio la sua biocompatibilità e avvertono sulla promozione della crescita tumorale da parte delle particelle PEGilate e sulle risposte immunitarie avverse che includono anafilassi pericolosa per la vita “probabilmente sottodiagnosticata”  (chiamata anche ipersensibilità). Queste risposte indesiderate occasionalmente hanno interrotto le sperimentazioni cliniche. Inoltre, i casi di studio evidenziano una reattività crociata “non riconosciuta” tra PEG e polisorbati (tensioattivi / emulsionanti presenti in molti prodotti, inclusi alcuni vaccini), il che significa che gli individui possono sperimentare una pericolosa ipersensibilità a entrambi. Di conseguenza, alcuni scienziati sostengono che è tempo di sviluppare alternative per sostituire il PEG . Ricercatori statunitensi e olandesi hanno dichiarato nel 2013 :

[L] l’accumulo di prove che documentano gli effetti dannosi del PEG sulla somministrazione di farmaci rende imperativo che gli scienziati in questo campo rompano la loro dipendenza dalla PEGilazione.

Le preoccupazioni delle aziende farmaceutiche si concentrano su una questione diversa: le risposte immunitarie specifiche del PEG possono effettivamente ridurre l’efficacia delle terapie contenenti PEG. Deve aver preoccupato molti nell’industria farmaceutica quando uno studio del 2016 su Analytical Chemistry ha riportato livelli rilevabili e talvolta elevati di anticorpi anti-PEG (inclusi gli anticorpi IgM di prima linea di difesa e gli anticorpi IgG di stadio successivo) in circa il 72% dei campioni umani contemporanei e circa il 56% dei campioni storici dagli anni ’70 agli anni ’90. I ricercatori hanno confessato che i risultati erano del tutto inaspettati. Hanno anche confermato che la sensibilizzazione al PEG potrebbe essere indotta attraverso l’esposizione a farmaci PEGilati o potrebbe essere “preesistente ”in soggetti mai trattati con farmaci PEGilati ma“ molto probabilmente. . . esposto al PEG con altri mezzi. “Sfortunatamente, mentre quattro medici su cinque prescrivono già regolarmente farmaci PEGilati, solo uno su cinque è consapevole del potenziale di risposte anticorpali anti-PEG e solo un terzo sa addirittura che il PEG è nei farmaci che stanno prescrivendo.

Vaccini PEG e Covid-19

La maggiore esposizione della popolazione ai prodotti contenenti PEG rende “naturale presumere” che gli anticorpi anti-PEG continueranno ad essere sia diffusi che “inevitabili”. Tuttavia, se uno dei vaccini con mRNA PEGilato per Covid-19 ottiene l’approvazione della FDA, l’aumento dell’esposizione al PEG sarà senza precedenti e potenzialmente disastroso.

Sfortunatamente, mentre quattro medici su cinque prescrivono già regolarmente farmaci PEGilati, solo uno su cinque è consapevole del potenziale di risposte anticorpali anti-PEG e solo un terzo sa addirittura che il PEG è nei farmaci che stanno prescrivendo. Un ricercatore della Vanderbilt University concorda sul fatto che vi è una diffusa mancanza di riconoscimento che l’ipersensibilità al PEG è possibile, tanto meno che si manifesta su base regolare. Inoltre, sebbene possa essere molto importante sottoporre a screening i pazienti per i livelli di anticorpi anti-PEG ” prima della somministrazione di terapie contenenti PEG ” – inclusi i vaccini – tali test sono attualmente disponibili solo in ambienti di ricerca e non in commercio.

I vaccini a mRNA non sono l’unico veicolo per il coinvolgimento del PEG nella produzione del vaccino Covid-19. Ad esempio, i ricercatori del Max Planck Institute tedesco riferiscono di sviluppare un processo per la produzione del vaccino Covid-19 per purificare le particelle virali ad “alto rendimento”. Il processo prevede l’ aggiunta di PEG a un liquido contenente virus e il passaggio del liquido attraverso le membrane: “L’alto contenuto di PEG fa sì che i virus si attaccino alla superficie della cellulosa” mentre le impurità “fluiscono direttamente attraverso le membrane”.

Pre-Covid-19, i ricercatori hanno anche elogiato il PEG come un additivo poco costoso utile per affrontare le sfide di conservazione dei vaccini , in particolare per i vaccini che utilizzano adenovirus geneticamente modificati; hanno notato che fino all’80% del costo dei programmi di vaccinazione “è dovuto al problema della catena del freddo (cioè, mantenere i vaccini freddi)” e che il PEG può aumentare l’emivita del vaccino da sette a oltre 30 giorni a temperatura ambiente. Tre dei vaccini Covid-19 in fase di sperimentazione clinica (Johnson & Johnson, Oxford e CanSino) sono vaccini vettore adenovirali …. ha ammesso che gli anticorpi anti-PEG presentano sfide significative per l’efficacia clinica delle terapie PEGilate …

Giù e sporco

Come illustrano gli estratti dal prospetto di Moderna, gli scienziati di Moderna sono pienamente consapevoli dei problemi di sicurezza legati al PEG. Affrontando il lato dell’efficacia dell’equazione, uno studio di metà 2019 di autori che “sono o sono stati dipendenti di Moderna, Inc. e ricevono stipendio e stock option da Moderna, Inc.” allo stesso modo ha ammesso che gli anticorpi anti-PEG “presentano sfide significative per l’efficacia clinica delle terapie PEGilate e richiederanno strategie per superare i [loro] effetti”. Tuttavia, con la posta in gioco aziendale ” incredibilmente alta ” che circonda lo sviluppo del vaccino Covid-19, le riserve pubblicate di Moderna sul PEG e sulla sua tecnologia LNP non le hanno impedito di contestare(finora senza successo) i brevetti LNP dei suoi concorrenti o ignorando gli effetti collaterali nei suoi primi studi clinici Covid-19. Nel suo prospetto, Moderna ammette solo che “rischi per la salute inaccettabili o effetti collaterali negativi” potrebbero rendere difficile reclutare o trattenere partecipanti a studi clinici e che un “rapporto rischio-beneficio sfavorevole potrebbe” inibire l’accettazione del mercato “se il loro prodotto procede sul mercato.

La posta in gioco è ancora più alta per le persone a cui i governi e le aziende si rivolgeranno per ricevere un vaccino. Gli sviluppatori del vaccino Covid-19 non hanno rivelato se stanno adottando misure per sottoporre a screening i partecipanti alla sperimentazione clinica per gli anticorpi anti-PEG o se stanno facendo qualcosa per mitigare i rischi potenzialmente letali delle reazioni di ipersensibilità. Se quasi tre quarti della popolazione statunitense ha anticorpi anti-PEG, queste sono tutt’altro che banali.

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